Synteza stereoselektywna

Od zarania dziejów człowiek poszukiwał rozmaitych substancji, które – spożyte lub zastosowane zewnętrznie – przynosiły ulgę w bólu, pomagały w zwalczaniu uciążliwych i długotrwałych dolegliwości oraz stanowiły poważny oręż w walce z pasożytami. Obserwacja zachowań zwierząt, które wcześniej niż człowiek potrafiły korzystać z dobroczynnych właściwości darów natury, zaowocowała rozwojem ziołolecznictwa oraz, co znamienne, praktyk alchemicznych. Pierwszymi lekami znanymi ludzkości były naturalne substancje roślinne i zwierzęce przyjmowane w postaci nieprzetworzonej. Wraz z rozwojem wiedzy w zakresie metod separacji substancji chemicznych, z surowców naturalnych wyodrębniano szereg czystych, biologicznie czynnych związków organicznych, np. alkaloidy (tj. morfina) z wysuszonego soku mlecznego niedojrzałych makówek (Papaver somniferum L.), czy glikozydy kwasu salicylowego z kory wierzby białej (Salix alba) (od zamierzchłych czasów uzdrowiciele zalecali żucie kory wierzby w przypadku gorączki i bólów). W celu umożliwienia aplikacji leku oraz osiągnięcia jak najlepszej przyswajalności, na bazie substancji czynnych przygotowywano nalewki, syropy, emulsje, maści, tabletki, proszki etc. Obecnie leki produkowane są trzema różnymi sposobami: (i) z surowców naturalnych, (ii) za pomocą metod biotechnologicznych oraz (iii) na drodze pełnej syntezy [1].

Można zaryzykować tezę, iż rozwój chemii organicznej w zakresie syntezy stereoselektywnej stanął w opozycji do słynnej sentencji Paracelsusa. Ta dziedzina wiedzy wykazała kluczowy wpływ budowy przestrzennej cząsteczek związków biologicznie czynnych na ich właściwości farmakologiczne i skuteczność działania. Okazało się bowiem, że jeden z enancjomerów (pary związków chemicznych o identycznym wzorze sumarycznym, ale o strukturach będących względem siebie odbiciem lustrzanym) może wykazywać wysoką i pożądaną aktywność biologiczną, drugi zaś kolei może stanowić poważne niebezpieczeństwo dla zdrowia pacjenta. Jako przykład można tutaj przytoczyć historię słynnego medykamentu o nazwie Talidomid, będącego w obrocie handlowym w latach 60 XX wieku. Substancją czynną Talidomidu był 2-(2,6-diokso-3-piperydynylo)-1H-izoindolo-1,3(2H)-dion. Początkowo środek ten, zarejestrowany w ponad 50 krajach pod różnymi nazwami handlowymi, sprzedawano bez recepty jako lek przeciwbólowy dla kobiet w ciąży. Po kilku latach obecności leku na rynku odkryto, że przemysłowo syntetyzowany Talidomid był w istocie mieszaniną racemiczną (równomolową mieszaniną dwóch enancjomerów), spośród których enancjomer S wykazywał silne działanie teratogenne, szczególnie względem płodu [2].

Niestety, na ogół procedury syntezy związków o charakterze enancjomerycznym nie umożliwiają pozyskania żądanego stereoizomeru w postaci czystej. Technologie produkcji tego typu substancji wykazują szereg mankamentów związanych m.in. z niewystarczającą wydajnością reakcji w kierunku pożądanego produktu, następczą racemizacją produktów podczas kolejnych etapów syntezy oraz potrzebą stosowania nieprzyjaznych dla środowiska chemikaliów [3]. Z tego powodu wciąż poszukiwane są odpowiednie ścieżki syntetyczne otrzymywania substancji czystych enancjomerycznie dla potrzeb dynamicznie rozwijającego się rynku farmaceutycznego.

Procedury syntez optycznie czystych alkoholi oraz amin pierwszorzędowych stanowią istotny fundament preparatyki wielu związków biologicznie czynnych wykorzystywanych do produkcji powszechnie stosowanych leków, np. hormonalnych, pulmonologicznych czy neurologicznych. Naukowcy z Wydziału Chemii Uniwersytetu Jagiellońskiego opracowali nową metodę asymetrycznej redukcji prochiralnych ketonów i imin. Polega ona na reakcji chemicznej, podczas której prochiralne iminy i ketony są redukowane do chiralnych amin pierwszorzędowych i alkoholi w obecności odpowiedniego nośnika wodoru. Katalizatorem procesu jest powstający in-situ kompleks octanu cynku z optycznie czystymi ligandami. Opracowana metoda umożliwia otrzymywanie z wysoką wydajnością i selektywnością jednego z dwóch możliwych enancjomerów amin lub alkoholi, przy śladowej zawartości zanieczyszczeń w mieszaninie poreakcyjnej. Podstawowymi zaletami proponowanego rozwiązania jest: (i) eliminacja rozpuszczalnika, (ii) ograniczenie ilości katalizatora z 5 mol% do 0,05-0,3 mol%, (iii) skrócenie czasu reakcji oraz (iv) zastąpienie niebezpiecznych metaloorganicznych związków cynku (np. Et2Zn, dietylocynk) bardziej stabilnym i mniej toksycznym octanem cynku Zn(OAc)2.

Prezentowana technologia jest objęta ochroną patentową w Polsce. Centrum Transferu Technologii CITTRU poszukuje podmiotów zainteresowanych dalszym komercyjnym wykorzystaniem opisanego rozwiązania oraz partnerów do współpracy B+R obejmujących przedstawioną tematykę badawczą.


Źródła:

  • [1] – A. Czarny, B. Kawałek, A. Kolasa, P. Milart, B. Rys, J. Wilamowski, Ćwiczenia laboratoryjne z chemii organicznej. Instrukcje dla studentów biologii i kierunków pokrewnych, część S: Synteza związków organicznych, 2013.
  • [2] – T. Ito, H. Ando, T. Suzuki, T. Ogura, K. Hotta, Y. Imamura, Y. Yamaguchi, H. Handa, Identification of a primary target of thalidomide teratogenicity, Science 327 (2010) 1345–1350.
  • [3] – J. Gawroński, K. Gawrońska, K. Kacprzak, M. Kwit, Współczesna synteza organiczna – wybór eksperymentów, PWN, Warszawa, 2004.

Autor: Paula Janus – pa.janus@uj.edu.pl

Paula Janus – doktor nauk chemicznych, broker technologii, odpowiedzialna za współpracę i komercjalizację innowacji powstałych na Wydziale Chemii Uniwersytetu Jagiellońskiego.

Artykuł przygotowany w ramach projektu ProBio Małopolska

PODZIEL SIĘ